sinalizações celulares

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Praticar para aprender

Caro aluno, como está? Vamos dar sequência aos nossos estudos?
Você se recorda da unidade fundamental da vida, a célula, e os seus principais componentes? Estudamos um pouco mais afundo a membrana plasmática, a sua composição e importância. Estudamos também a bicamada fosfolipídica que constitui a membrana plasmática, composta por proteínas inseridas nesta dupla camada, que auxiliam em quase todas as atividades celulares. Elas se encarregam desde o transporte de substâncias, permitindo a passagem para o interior ou exterior das células, até a ancoragem para o citoesqueleto, auxiliando na adesão das células adjacentes formadoras de tecidos, além de funcionarem como receptores da membrana no processo de sinalização celular, que estudaremos nesta seção.
Mas o que é a sinalização celular? Este complexo processo de comunicação existente entre as células é fundamental para o funcionamento dos organismos, principalmente dos multicelulares, que precisam emitir sinais de uma célula a outra para se comunicar. As células podem detectar o que ocorre ao seu redor por meio de sinais advindos de células vizinhas, células mais distantes ou até mesmo sinais advindos do meio exterior. A membrana plasmática junto das proteínas funcionam como transdutoras de sinais, ou seja, convertem um tipo de sinal ou estímulo em outro, que são levadas para outras células através de proteínas e enzimas. Desta forma, as células recebem informações a respeito das funções que deverão desempenhar, assim sendo, as respostas celulares que deverão resultar em contração, secreção, crescimento, diferenciação, propagação de um impulso nervoso, morte celular, dentre inúmeras outras. A compreensão deste complexo sistema é fundamental para o desenvolvimento de pesquisas na área de biologia celular, nas interações de fármacos com os receptores específicos da membrana, ação destes fármacos nas células e desenvolvimento de metodologias terapêuticas e de diagnóstico para doenças, como o câncer. 
Nesta seção estudaremos como funciona esta comunicação entre as células, os requisitos necessários que envolvem este processo, desde a molécula sinalizadora que contém o sinal emitido por uma célula emissora, até a ligação desta molécula a um receptor específico presente na célula-alvo que irá receber o sinal. Veremos que não são todos os sinais que são recebidos por todas as células, a depender do tipo de molécula sinalizadora, do tipo de receptor presente na membrana da célula, e, ainda, da distância em que os sinais são transmitidos entre as células. As sinalizações ocorrem por meio de sinais químicos ou elétricos e podem ser classificadas em: dependentes de contato, parácrina, sináptica e endócrina, de acordo com a proximidade entre as células. Já os receptores presentes na membrana celular que captam os sinais podem estar localizados no interior das células ou em sua superfície, e cada um deles é classificado em subtipos que entenderemos no decorrer da seção.
Para contextualizar os conteúdos desta seção, daremos sequência à situação hipotética de sua atuação como trainee no setor de produção, na área de pesquisa, desenvolvimento e testes de medicamentos, de uma multinacional farmacêutica. Você trabalha com uma equipe de farmacêuticos, biólogos, biomédicos, médicos, engenheiros químicos e biotecnólogos. Para tanto, você precisará se dedicar muito e estar disposto a aprender com esta nova experiência. Você estava acompanhando o trabalho de Jean, um biólogo experiente, para aprender um pouco do trabalho feito por ele, e iniciou alguns testes com fármacos, com auxílio do farmacêutico Carlos.
Dando continuidade aos testes para verificar a ação de fármacos nas células, Carlos está trabalhando com um fármaco antitireoidiano que diminui a quantidade de hormônio produzido pela tireoide, auxiliando no tratamento de pessoas que sofrem com o hipertireoidismo. Este fármaco a base de metimazol age diminuindo a quantidade de iodo, consequentemente inibe a elevada taxa de T3 e T4 no organismo, controlando a glândula da tireoide. No entanto, alguns pacientes podem ter efeitos adversos e devem ser analisados para descrição na bula.
Considerando essa situação, pensando em auxiliar Carlos nos testes que fará, você saberia explicar como as células se comunicam, ou seja, como ocorre sinalização celular no caso dos hormônios tireoidianos? Quais são os fatores que devemos levar em conta na sinalização celular? Como podemos classificar a molécula do hormônio tireoidiano? E os receptores das células-alvo envolvidas? 
Em princípio parece ser uma situação difícil de se explicar, mas no decorrer desta seção serão apresentados os principais conceitos que darão o embasamento teórico para chegar às respostas.
Compreender a importância do processo de comunicação celular é essencial para entendermos a complexidade de um organismo vivo e podermos atuar em seus diversos mecanismos, não só compreendendo enfermidades como também auxiliando em tratamentos. 

conceito-chave

Até agora você estudou a composição dos seres vivos, a estrutura das células (unidade fundamental da vida) e alguns de seus componentes. Vamos compreender agora como as células recebem estímulos e respondem ao seu ambiente, afinal, uma célula precisa ser capaz de identificar o seu alimento, evitar substâncias prejudiciais, se comunicar com outras células, sobreviver, se reproduzir ou morrer. 
As sinalizações celulares são essenciais para que as células decodifiquem os sinais recebidos do ambiente e de outras células, havendo uma diversidade de sinais que estimulam a comunicação intracelular, como estímulos físicos (luz, temperatura), hormônios, neurotransmissores, patógenos, dentre outros. A sinalização celular é um complexo sistema de comunicação que coordena as atividades e funções celulares, seja em células procariontes ou eucariontes. Por meio dos sinais recebidos, as células sabem como e quando devem agir, desde a formação de tecidos, síntese de anticorpos, multiplicação celular até a coordenação do metabolismo e de várias outras atividades celulares.

Sinalizadores nas membranas celulares

A base da comunicação celular ocorre com a emissão de um sinal produzido por uma célula emissora e liberado no meio extracelular. Este sinal é enviado através de moléculas sinalizadoras (ligantes), que podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, hormônios, gases e derivados de ácidos graxos. As moléculas sinalizadoras “flutuam” no meio extracelular até serem reconhecidas por uma proteína receptora localizada na célula-alvo (célula que irá receber o sinal). É importante saber que não são todas as células que podem receber todos os sinais: a célula só recebe o sinal se tiver uma proteína específica (receptor) para receber aquele sinal. As proteínas receptoras estão localizadas na superfície das membranas, quando a molécula sinalizadora tem natureza hidrofílica, ou localizadas no interior das células, no citoplasma ou núcleo, quando a natureza da molécula sinalizadora é hidrofóbica.

Quando o ligante se prende à proteína receptora, a ligação ativa o receptor, que por sua vez ativa uma ou mais proteínas sinalizadoras intracelulares e, desta forma, a mensagem é retransmitida por uma cadeia de mensageiros químicos dentro da célula, possibilitando a resposta celular, ou seja, o sinal intercelular (entre as células) original é convertido em sinal intracelular (dentro das células), ocorrendo a transdução do sinal, permitindo que a informação chegue ao alvo intracelular apropriado (proteínas efetoras) que acionam a resposta. Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras. A célula passa por mudanças, que permitem, por exemplo, em resposta, alterar a atividade de um gene, alterar a indução de uma divisão celular, alterar funções do metabolismo, formas e movimentos celulares, entre outras. A troca de sinais químicos entre as células regula quase todas as funções celulares, e um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos dependendo do receptor ao qual ele se associa.

Tipos de sinalização

A sinalização celular pode envolver sinais químicos ou elétricos, envolvendo sempre a transmissão de um sinal de uma célula emissora para uma célula receptora. Mas sabemos que as células nem sempre estão próximas umas às outras e nem todas as células trocam sinais da mesma forma, precisamos então considerar os diferentes tipos de sinalização que ocorrem, baseados principalmente na distância que o sinal percorre no organismo para alcançar a célula-alvo. Encontramos quatro categorias de sinalização química nos organismos multicelulares, são elas: sinalização dependente de contato, sinalização parácrina, sinalização sináptica e sinalização endócrina (ALBERTS et al., 2017). 
•  Sinalização dependente de contato: ocorre em contato direto, quando as moléculas sinalizadoras permanecem ligadas à membrana plasmática de uma célula e podem interagir com receptores de uma célula adjacente. É importante durante o desenvolvimento embrionário e a resposta imune. Em alguns casos, as células podem não estar tão próximas umas das outras e as células se comunicam estendendo prolongamentos, que formam canais, para fazer o contato com a outra célula. Estes canais por onde percorrem íons e substâncias pequenas de uma célula à outra, são as junções comunicantes ou gaps (em células animais) e plasmodesmos (em células vegetais).
•  Sinalização parácrina: ocorre em distâncias curtas, quando as moléculas sinalizadoras estão muito próximas às células-alvo. Neste caso, as moléculas atuam em diferentes células vizinhas. São exemplos os hormônios, tais como as citocinas, fatores de crescimento, neurotransmissores, entre outros. Este tipo de sinalização pode ser classificado também como autócrina, quando a célula responde à sinalização através da molécula sinalizadora que ela mesma produziu. A célula emissora e a célula-alvo são a mesma célula. Para exemplificar podemos citar as células cancerosas, as quais produzem sinais extracelulares que estimulam a sobrevivência e proliferação de sua própria célula.
•  Sinalização sináptica: ocorre em longas distâncias e as moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) são liberadas por neurônios por meio de sinais elétricos, em uma longa fibra (axônio). Quando o impulso alcança a sinapse (junção de duas células nervosas, onde ocorre a transmissão de sinal), os neurotransmissores são liberados e desencadeiam respostas em células-alvo que estão localizadas em outras partes do organismo. Os neurotransmissores, uma vez liberados, podem ser degradados ou retomados pela célula emissora, para que a sinapse fique preparada para receber o próximo sinal. Estas sinalizações através dos neurotransmissores podem ser consideradas também endócrinas (por percorrerem longas distâncias) ou parácrinas (por percorrerem curtas distâncias, nos casos em que neurônios próximos se comunicam nas sinapses).
•  Sinalização endócrina: ocorre também em longas distâncias, neste caso as moléculas sinalizadoras (hormônios) são secretadas na corrente sanguínea até alcançar a célula-alvo. O sistema circulatório, como uma rede de distribuição, se encarrega de transportar os hormônios por todo o corpo, permitindo a sua atuação em células-alvo que estejam em qualquer parte do corpo. Nos animais, as glândulas endócrinas são as células que liberam um ou mais tipos de hormônios, podemos citar a tireoide, o hipotálamo, as gônadas, a pituitária e o pâncreas. 

Nota: (A) Sinalização dependente de contato; (B) Sinalização parácrina; (C) Sinalização sináptica; (D) Sinalização endócrina.

As moléculas químicas, sinalizadoras, responsáveis pela atuação em diversos locais, são classificadas em moléculas hidrossolúveis (moléculas de peso molecular considerável, como os aminoácidos, as catecolaminas e peptídeos – são os neurotransmissores e os hormônios), podem se difundir pela membrana e chegar ao núcleo, transportadas por carreadoras. E moléculas lipossolúveis (moléculas de pouco peso molecular, são derivadas do colesterol (esteroides), de aminoácidos (tireoides) e compostos gasosos (óxido nítrico – NO e monóxido de carbono – CO), que se ligam a receptores intracelulares.
Diferentes células podem receber um mesmo sinal, utilizarem de um mesmo tipo de receptor na membrana e apresentar comportamento de reação distinto entresi.

Classe de receptores de membranas

Como vimos, a sinalização celular ocorre quando há uma ligação entre uma molécula sinalizadora (ligante) e sua molécula receptora (receptor). Um receptor reconhece um ou poucos ligantes específicos, e um ligante se liga a apenas um ou poucos receptores presentes nas células-alvo. Quando há ligação entre ambos, ligante e receptor, o receptor altera a sua forma ou atividade e o sinal é transmitido ou são desencadeadas modificações adaptativas dentro da célula-alvo.
Os receptores podem ser classificados como intracelulares ou de superfície celular. Os receptores intracelulares (proteínas receptoras) são encontrados dentro da célula, no citoplasma ou no núcleo. Geralmente se ligam a pequenas moléculas hidrofóbicas, transportadas por carreadoras para atravessarem a membrana plasmática por difusão. Os hormônios esteroidais (testosterona, estrogênio, cortisol), hormônios da tireoide e a vitamina D, presentes no corpo humano são exemplos de moléculas hidrofóbicas. Outro exemplo é o óxido nítrico (NO), uma pequena molécula que age sobre as células musculares lisas dos vasos sanguíneos, provocando vasodilatação local (relaxamento das células musculares locais), com isso, o calibre do vaso aumenta, permitindo ao fluxo sanguíneo fluir facilmente. Possuem difusão rápida através da membrana por serem gasosos e, rapidamente, se espalharem pelas células vizinhas. 

Os receptores de superfície celular, também conhecidos por receptores de membrana plasmática, são as proteínas localizadas na superfície externa da célula. As moléculas grandes ou hidrofílicas, que não conseguem atravessar a membrana plasmática se ligam a três tipos de receptores: acoplados a canais iônicos, acoplados a enzimas e acoplados à proteína G. Todos eles são proteínas transmembranas e não entram na célula, a menos que sejam degradados.
Os receptores acoplados a canais iônicos são canais controlados por um ligante. Em resposta à ligação, estes receptores possuem uma região intramembranal com um canal hidrofílico no meio dele, permitindo que os íons atravessem a membrana sem precisar se deparar com a camada fosfolipídica. A alteração dos níveis de íons dentro da célula pode alterar a atividade de outras moléculas, na produção de uma resposta. A sinalização sináptica, que envolve a transmissão rápida de sinais entre células eletricamente excitáveis, está envolvida com estes receptores. Os neurotransmissores, por exemplo, abrem e fecham o canal iônico formado pela proteína a qual eles se ligam. Desta forma, eles conseguem mudar rapidamente a permeabilidade iônica da membrana. Os receptores acoplados a enzimas são receptores da membrana plasmática que estão associados a uma enzima, podendo este receptor ser a enzima que catalisa a reação, ou em outros casos, o receptor interage com outra enzima. Um exemplo são os receptores tirosina quinases (RTKs), encontrados em humanos e em outras espécies. Moléculas sinalizadoras se ligam a dois receptores de tirosina quinase próximos e estes receptores vizinhos se juntam trocando fosfatos que se ligam à tirosina um do outro. Estes receptores, agora fosforilados, podem transmitir sinais para outras células ou se tornam receptivas a uma diversidade de proteínas, que quando se ligam a estes receptores podem ativar uma grande variedade de vias de sinalização, que levam a uma resposta celular. As proteínas receptoras atravessam a membrana uma única vez, têm um sítio de ligação no exterior da célula e um sítio catalítico no interior celular. Já os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes. São receptores associados a uma proteína transmembrana multipasso, isso significa que atravessam a membrana sete vezes e, ao se ligarem à molécula sinalizadora, ativam outras proteínas, alterando a sua conformação e transmitindo o sinal adiante. A sinalização celular associada a este tipo de receptor pode se repetir várias vezes em resposta à molécula sinalizadora, em um ciclo. Estes receptores atuam indiretamente regulando a atividade de uma proteína-alvo ligada à membrana plasmática, que pode ser um canal iônico ou uma enzima. 
Estudaremos um pouco mais sobre esta família de proteínas para compreender como as proteínas G funcionam e como ocorre a sinalização celular em ciclos.

Proteínas G e sequências de sinalizações

As proteínas G (nucleotídeos de guanosina) fazem parte de uma família com mais de 50 tipos descritos. São proteínas com estado inativo, acopladas a receptores no meio intracelular com propriedades funcionais e estruturais, que quando ativadas podem migrar pelo citosol e ativar enzimas efetoras ou canais iônicos, realizando a transdução de sinais (MOURA; VIDAL, 2011). As proteínas G recebem este nome porque se combinam com nucleotídeos da guanina GDT (trifosfato de guanosina) e GTP (difosfato de guanosina), possuem alto peso molecular e são formadas por três polipeptídios distintos, ou subunidades, α (liga e hidrolisa GTP), β e γ (responsáveis pelo ancoramento à membrana), formando um complexo transdutor de sinais. As proteínas G funcionam como interruptores, quando associadas com GTP estão “ligadas” (ativadas) e associadas à GDP estão “desligadas” (desativadas). Quando a célula-alvo recebe o primeiro mensageiro (hormônio, neurotransmissor, secreção parácrina) e este se liga ao receptor acoplado à proteína G, estes são ativados, e a proteína G pode ativar outras proteínas (proteínas G estimulatórias – Gs) ou inibir proteínas (proteínas inibitórias – Gi). As proteínas G estimulatórias fazem o efeito cascata de sinalização, quando um receptor recebe o ligante e ativa a proteína G, ela por sua vez ativa uma terceira proteína, geralmente uma enzima efetora (adenilciclase ou fosfolipase C). Ao serem ativadas pela proteína G por meio da sua ação enzimática geram várias reações moleculares de curta duração que levam a uma modificação no comportamento celular. A enzima ativada gera um segundo mensageiro que afetará outros alvos. Alguns exemplos de tipos de proteínas G: Gs, Gq, Gi, Gt, Go e Gk.
A adenilciclase é uma importante enzima que tem papel no processo de sequenciamento de sinalizações envolvendo a proteína G. Quando esta enzima é ativada pela proteína G, ela hidrolisa uma molécula de ATP, retirando o fosfato dela, transformando-a em AMP (adenosina monofosfato) ou AMPc (AMP cíclico). O aumento do número de AMPc aumenta consequentemente o número de enzimas citoplasmáticas ativadas por ela, reagindo ao pico de concentração. Para que este mecanismo funcione bem é necessário controlar a concentração de AMPc, somente assim a célula poderá perceber o próximo sinal e há uma enzima específica para controlar este processo.

As proteínas G junto de seus receptores transmitem sinais de hormônios e neurotransmissores, sendo importantes intermediários para a fisiologia do organismo, controlando o metabolismo celular, como o sistema cardíaco, funções cerebrais e controle hormonal. Quando há alterações na fisiologia da proteína G muitos distúrbios orgânicos podem ser gerados.

A sinalização celular só ocorre com o perfeito funcionamento de cada uma das etapas envolvidas, pois qualquer alteração significativa afeta a comunicação entre as células e gera uma alteração que afeta diretamente a função que a célula deveria executar para desempenhar o seu correto funcionamento.

Faça valer a pena

Referências

ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. 
BARRETO, A. et al. Introdução à biologia celular. Rio de Janeiro: Seses, 2014. 
COSTA, J. B. Z. et al. O uso de membranas biológicas para regeneração óssea guiada em implantodontia: uma revisão de literatura. Revista Bahiana de Odontologia, Bahia, v. 7, p. 14-21, 2016.
DE ROBERTIS, E. M. F.; HIB, J. Biologia celular e molecular. 16. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. 
HAUACHE, O. M. Receptores acoplados à proteína G: implicações para a fisiologia e doenças endócrinas. Arq. Bras. Endocrinol. Metab, São Paulo, v. 45, n. 3, p. 228-239, 2001. Disponível em: https://bit.ly/2RDOI99. Acesso em: 14 out. 2020. 
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JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, José. Histologia básica. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 
MANUAL MSD – Versão para Profissionais da Saúde. Hipertireoidismo. Disponível em: https://msdmnls.co/3fcO62C. Acesso em: 9 out. 2020.
MOURA, P. R.; VIDAL, F. A. P. Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G. Scientia Medica, Porto Alegre, v. 21, n. 1, p. 31-36, 2011. Disponível em: https://bit.ly/3uCvsrb. Acesso em: 9 out. 2020.
OLIVEIRA, E. S. F. Unidade 8 – Sinalização celular. Eixo Biológico. Esalq – USP. Disponível em: 
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PORTAL SÃO FRANCISCO. Miastenia. Disponível em: https://bit.ly/3exXoXG. Acesso em: 9 out. 2020.
TREBIEN, H. A. Medicamentos – benefícios e riscos com ênfase na automedicação. Curitiba, 2011. Disponível em: https://bit.ly/33sVlxB. Acesso em: 9 out. 2020.
SOCIEDADE Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Entendendo a tireoide: hipertireoidismo. Disponível em: https://bit.ly/3xZlJ06. Acesso em: 9 out. 2020.